Se identifica una proteína clave que podría plantear nuevas vías para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Un equipo de investigadores en Estados Unidos (del Instituto de Ciencias Gliales, Universidad Case Western Reserve) ha descubierto una especie de “freno” molecular que impide la maduración de las células que se encargan de reparar el daño cerebral en esa enfermedad. Se ha publicado en la revista Cell.
Esto conlleva a la posibilidad de poder desarrollar terapias de regeneración que fuesen capaces de restaurar la mielina (la capa protectora que envuelve a las neuronas y que se deteriora cuando tenemos Esclerosis Múltiple).
Las neuronas están
cubiertas por los oligodendrocitos, que son los que se encargan de formar la capa de mielina que permite la transmisión eficiente de los impulsos eléctricos y la comunicación entre las neuronas.
Freno molecular o proteína SOX6
El estudio ha identificado una proteína llamada “”, que actúa como un “freno” molecular. Esto significa que la proteína mencionada hace que los oligodendrocitos se mantengan en un estado inmaduro (conocido como “gene melting”) y no maduren antes de tiempo. En una situación normal, este freno es esencial en el desarrollo cerebral, porque así se evita una formación prematura de la mielina, lo que hace que los oligodendrocitos maduren en el momento y lugar adecuados (los protege). Con la Esclerosis Múltiple, ese mecanismo protector se queda atascado, lo que impide la reparación de la mielina y hace que se deteriore.
Nuevas terapias regenerativas y reparación cerebral
En el estudio se comprobó si era posible revertir ese “atasco” mencionado. Los investigadores utilizaron un fármaco molecular dirigido llamado “oligonucleótido antisentido” (ASO), para ver si era posible reducir los niveles de SOX6 en modelos de ratones.
La respuesta fue que las células tratadas maduraron en pocos días y comenzaron a formar nuevas capas de mielina alrededor de las neuronas cercanas. Esto revela que manipulando ese “freno”, es posible el proceso de reparación de mielina.
El director del IGS y autor principal de este estudio, Paul Tesar, destaca la importancia de este descubrimiento: Si se identifica el freno molecular que es el que regula la maduración de los oligodendrocitos, es posible abrir una vía concreta para estimular la capacidad reparadora del cerebro.
El coautor principal, Kevin Allan, añade que este descubrimiento ofrece una explicación de por qué las células no consiguen remielinizar las neuronas dañadas en la Esclerosis Múltiple. Otro de los coautores, Jesse Zhan, afirma que este estudio ha demostrado que sí que es posible liberar ese freno y restaurar funciones vitales en el cerebro.
Importante a destacar es que ese mecanismo de bloqueo por SOX6 no aparece en otras enfermedades neurodegenerativas.
Conclusiones del estudio
Como conclusión del estudio, se recoge como idea principal que los oligodendrocitos en la Esclerosis Múltiple no están irremediablemente dañados y son irreparables, sino que permanecen bloqueados en su desarrollo, y con esta investigación se ha descubierto que sería posible reactivar su función reparadora manipulando ese freno molecular identificado.
Fuente:
Se identifica una proteína que podría plantear nuevas vías para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple (04 de Setiembre de 2025) Esclerosis Múltiple España https://esclerosismultiple.com/se-identifica-una-proteina-clave-que-podria-plantear-nuevas-vias-para-el-tratamiento-de-la-esclerosis-multiple/
Desarrollan un fármaco que podría revertir el daño causado por la esclerosis múltiple.
El nuevo medicamento ya está siendo probado en ensayos clínicos, con personas que sufren la enfermedad.
Científicos de la Universidad de California en San Francisco y Contineum Therapeutics han desarrollado un fármaco que estimula al organismo a reponer la mielina. Esto podría ser una forma de revertir el daño causado por la esclerosis múltiple. El nuevo medicamento ya está siendo probado en ensayos clínicos. Así lo ha revelado un estudio publicado la revista PNAS, que culmina una década de trabajo.
La esclerosis múltiple (EM) degrada el aislamiento protector –la mielina– que rodea las células nerviosas, dejando sus axones, que transportan los impulsos eléctricos, expuestos como cables desnudos. Esto puede causar problemas devastadores de movimiento, equilibrio y visión y, sin tratamiento, puede llevar a la parálisis, la pérdida de independencia y la reducción de la esperanza de vida.
La nueva terapia, denominada PIPE-307, se dirige a un receptor escurridizo de ciertas células del cerebro que las induce a madurar para convertirse en oligodendrocitos productores de mielina. Una vez bloqueado el receptor, los oligodendrocitos entran en acción, envolviendo los axones para formar una nueva vaina de mielina. Era crucial demostrar que el receptor, conocido como M1R, estaba presente en las células que pueden reparar las fibras dañadas. El científico del Contineum y primer autor, el doctor Michael Poon, lo descubrió utilizando una toxina presente en el veneno de la serpiente mamba verde.
El trabajo está liderado por los doctores Jonah Chan y Ari Green. Chan dirigió el equipo para descubrir en 2014 que un antihistamínico oscuro conocido como clemastina podría inducir la remielinización, que nadie sabía que era posible. «Hace 10 años, descubrimos una forma en que el cuerpo puede regenerar su mielina en respuesta a la señal molecular correcta, retrocediendo las consecuencias de la EM», ha explicado Chan. «Estudiando cuidadosamente la biología de la remielinización, hemos desarrollado una terapia precisa para activarla, la primera de una nueva clase de terapias para la EM», ha señalado.
El primer paso
El avance original se produjo cuando Chan inventó un método para cribar fármacos en función de su capacidad para instigar la remielinización. El método identificó un grupo de fármacos, entre ellos la clemastina, que tenían algo en común: bloqueaban los receptores muscarínicos. Los beneficios de la clemastina comienzan con su efecto sobre las células precursoras de oligodendrocitos (OPC). Estas células permanecen inactivas en el cerebro y la médula espinal hasta que detectan un tejido lesionado. Entonces se desplazan y dan lugar a los oligodendrocitos, que producen la mielina.
Por alguna razón, durante la EM, las OPC se reúnen alrededor de la mielina en descomposición, pero no consiguen reconstruirla. Chan descubrió que la clemastina activaba las OPC bloqueando los receptores muscarínicos, lo que permitía a las OPC madurar y convertirse en oligodendrocitos productores de mielina.
Los nervios y su mielina son muy difíciles de reparar, ya sea por esclerosis múltiple, demencia u otras lesiones. Green y Chan llevaron a cabo un ensayo con clemastina en pacientes con EM y fue un éxito, pues era la primera vez que un fármaco demostraba la capacidad de restaurar la mielina perdida en la EM. Sin embargo, a pesar de su inocuidad, la clemastina solo fue modestamente eficaz. «No es un fármaco dirigido, ya que afecta a varias vías diferentes del organismo», ha afirmado Green, coautor del trabajo. «Pero desde el principio vimos que su farmacología con los receptores muscarínicos podría orientarnos hacia la próxima generación de terapias reparadoras de la EM«, ha agregado.
La remielinización
Los investigadores siguieron utilizando la clemastina para comprender el potencial curativo de la mielina regeneradora en la EM. Desarrollaron, entonces, una serie de herramientas para monitorizar la remielinización, tanto en modelos animales de EM como en pacientes con la enfermedad, demostrando que los beneficios observados con la clemastina procedían de la remielinización, y señalando el camino por el que deben probarse y evaluarse los nuevos fármacos.
Los autores también descubrieron que los beneficios de la clemastina procedían del bloqueo de uno solo de los cinco receptores muscarínicos, el M1R, pero el efecto sobre el M1R era medio y el fármaco también afectaba a los demás receptores. El fármaco ideal debería centrarse en el M1R.
Llegados a este punto, los científicos de la UCSF necesitaban un socio industrial para avanzar en el proyecto. Finalmente, se constituyó Contineum Therapeutics (entonces conocida como Pipeline Therapeutics) para adoptar un enfoque meticuloso en la creación de ese fármaco ideal. Chan y Green ayudaron a la empresa a confirmar que el M1R era la diana adecuada para un fármaco remielinizante y, a continuación, a fabricar un medicamento que lo bloqueara exclusivamente.
Poon, biólogo de Contineum, se dio cuenta de que MT7, una toxina presente en el veneno de la mortífera serpiente mamba verde, podía revelar exactamente dónde se encontraba M1R en el cerebro. «Necesitábamos demostrar, sin lugar a dudas, que M1R estaba presente en las OPC que se encontraban cerca del daño causado por la EM», dijo Poon. «MT7, que es exquisitamente selectivo para M1R, encajaba a la perfección», ha dicho. Poon, por tanto, utilizó MT7 para diseñar una etiqueta molecular para M1R que revelaba la presencia de anillos de OPC en torno al daño causado por la esclerosis múltiple.
La fabricación del fármaco
Un equipo de químicos medicinales de Contineum, dirigido por el doctor Austin Chen, se puso entonces a trabajar en el fármaco que Chan y Green habían imaginado, diseñando el PIPE-307 para bloquear con potencia el M1R y penetrar en el cerebro. Los investigadores probaron los efectos del nuevo fármaco en OPC cultivadas en placas de Petri y en modelos animales de EM utilizando los métodos de Chan y Green para rastrear la remielinización. El PIPE-307 bloqueó el receptor M1R mucho mejor que la clemastina, hizo que las OPC maduraran hasta convertirse en oligodendrocitos y empezaran a mielinizar los axones cercanos; y atravesó la barrera hematoencefálica.
Aun así, lo más «revelador» para los investigadores es que invirtió la degradación observada en un modelo de ratón de EM. «Puede parecer que un fármaco funciona en estos escenarios abstractos, afectando al receptor o la célula adecuados, pero el hallazgo clave fue la recuperación real de la función del sistema nervioso», afirma Chan. En 2021, PIPE-307 superó un ensayo clínico de fase I que demostró su seguridad.
Actualmente se está probando en pacientes con EM en la fase II. Si tiene éxito, podría transformar el tratamiento de la esclerosis múltiple. «Todos los pacientes a los que diagnosticamos esclerosis múltiple presentan algún grado de lesión preexistente», afirma Green. «Ahora podríamos tener la oportunidad no solo de detener su enfermedad, sino también de curarla».
Fuente:
Desarrollan un fármaco que podría revertir el daño causado por la esclerosis múltiple. (06 de Agosto de 2024). 20 minutos. https://www.20minutos.es/noticia/5555683/0/desarrollan-un-farmaco-que-podria-revertir-dano-causado-por-esclerosis-multiple/.
